新抗原免疫疗法的精准验证与突破

新抗原是癌症免疫治疗中最令人兴奋的前沿之一。

新抗原是由肿瘤特有的DNA突变产生的新型蛋白质片段，仅存在于癌细胞中，在正常细胞中则完全没有。

这种独特性使新抗原成为个性化癌症治疗的突破口：针对患者的特定肿瘤突变，精准攻击癌细    胞，同时避免伤害健康细胞。

简而言之，新抗原能让免疫系统将肿瘤识别为“外来入侵者”，从而实现高度特异性的肿瘤清除，且不会误伤正常组织。

早期的临床试验已展现了新抗原疗法的革命性潜力。借助基因组学和生物信息学的进步，科学家已能为患者设计个性化的新抗原疫苗，这些疫苗在初步试验中显示出强大的、持久的免疫反应，在消杀肿瘤和预防复发上发挥出重要作用。无论是单独使用还是与免疫检查点抑制剂联合，新抗原疫苗在难治性癌症中都取得了令人鼓舞的效果。

这一概念验证使新抗原成为生物技术和制药公司开发下一代癌症疫苗、T细胞疗法和免疫药物的焦点。新抗原代表了真正个性化免疫治疗的希望——通过训练患者的免疫系统识别并摧毁其独特的癌症，从而改善生存率。

尽管前景广阔，但存在一个关键问题：绝大多数新抗原无法触发免疫攻击。

事实上，肿瘤中的大多数突变肽段都无法引起T细胞反应。研究表明，大多数候选新抗原根本不具备免疫原性。

据估计，真正能激活T细胞识别并杀死癌细胞的“免疫原性”新抗原，在候选新抗原中占比不足1%。

人类免疫系统高度挑剔，只有极少数肿瘤突变产生的肽段能够被HLA分子有效呈现并被T细胞识别为外来物质。

换句话说，肿瘤中的数百种突变里，可能只有极少数能成为有效的治疗靶点。

如果疫苗或T细胞疗法针对的是一个无法刺激T细胞反应的新抗原，即便对其投入了宝贵的时间和以百万为计的资金，治疗效果也将微乎其微。

对制药公司而言，这样的代价太高昂了。

事实上，靶点选择不当是许多癌症疗法在后期试验中失败的主要原因。因此，精准识别那些能引发强大抗肿瘤免疫反应的新抗原至关重要。

但新抗原的筛选，并非一帆风顺。

目前，研究人员主要依赖计算机算法和质谱分析等实验室方法来预测新抗原的免疫原性。但这些方法的准确性存在显著问题。传统的新抗原筛选本质上是一种“有根据的猜测”，常常导致误判。

生物信息学预测的假阳性率很高。大多数团队通过生物信息学流程分析肿瘤测序数据，预测哪些突变肽段可能与患者的HLA分子结合。虽然这能生成一份候选名单，但预测结果往往过于乐观。许多被标记为“有潜力”的新抗原实际上并非有效靶点，导致大量假阳性。

这些算法主要关注肽段与MHC的结合亲和力，但结合并不等于能激活T细胞。其他关键因素（如肽段加工、T细胞库和免疫环境）未被纳入考量，因此计算机无法判断哪些肽段能真正激活T细胞。

结果是，科学家耗费数月时间和资源，去验证了一堆可能毫无免疫价值的“山寨靶点”。

由此可见，现有方法缺乏可靠的功能验证环节。

研发团队通常根据预测（或许还有一些表达数据）提名新抗原靶点，但在设计疫苗或细胞疗法之前，往往没有生物学实验证明这些肽段能刺激人类T细胞。

这就像设计了一把钥匙，却从未测试它是否能开锁。

这意味着，新抗原的首次真正测试可能要等到临床试验阶段，而如果那时发现选错靶点就太晚了。

质谱分析（MS）是一种重要工具，可用于鉴定肿瘤HLA分子上真实呈现的肽段（免疫肽组学）。它能确认突变肽段是否在癌细胞表面展示。

然而，质谱分析也有其局限性，例如假阳性率高、特异性低，某些技术可能会引入大量“噪音”肽段，而这些并非真正的HLA呈现的新抗原。质谱还倾向于检测高丰度肽段，低水平的新抗原可能被遗漏，且该方法通常需要大量肿瘤组织来捕获稀有肽段。

最关键的是，质谱检测到肽段仅证明靶点存在，并不能证明T细胞会对它产生反应。

因此，即使结合最先进的计算机预测和质谱分析，我们得到的仍是一份价值不确定的候选新抗原名单。

如何才能高效筛选有效靶点？eDC技术平台可以发挥重要作用。

eDC技术平台，全称为工程化树突细胞技术。这一技术为行业提供了全新的解决方案：建立一套基于细胞的检测系统，在进入临床之前，它就可以通过真实人体免疫细胞确定新抗原的免疫原性。

eDC技术的原理简单而有效：树突细胞（DCs）是免疫系统的“指挥官”，是最强大的抗原呈递细胞，负责激活T细胞产生特异性免疫反应。它是人体内唯一可以高效将新抗原递呈给初始T细胞、并对其进行激活的细胞。如果某个新抗原能触发免疫反应，树突细胞就是实现这一目标的关键。

eDC技术利用了这一天然生物学机制。通过在受控实验中使用eDC呈递候选新抗原，科学家可直接观察T细胞对每个新抗原的激活情况。

简而言之，eDC在实验室中模拟免疫反应，告诉你哪些新抗原能“解锁”T细胞，哪些不能，从而在早期排除无效靶点。

eDC技术平台是一种经过优化的工程化树突细胞系。人体树突细胞数量有限、个体差异大且获取过程繁琐，难以用于大规模筛选和验证。而eDC技术平台通过提供一种标准化、可量产的树突细胞系解决了这一问题。

这些工程化树突细胞高度一致且可扩展，能够为任意数量的新抗原候选者提供可重复的检测。从技术角度看，eDC技术将黄金标准的抗原呈递细胞与生物工程相结合，打造了一个“即插即用”的新抗原测试工厂。只需提供新抗原肽段（或编码RNA/DNA），eDC细胞就能在体外将它们呈递给T细胞，揭示哪些抗原能真正引发免疫攻击。

总结而言，eDC技术平台的核心优势体现在：

1.高通量且可扩展：eDC源自工程化细胞系，可大量培养，支持并行检测数十甚至数百个新抗原候选者，这是患者来源细胞无法实现的。

2.一致且可重复：每批eDC细胞几乎完全相同，消除了传统树突细胞检测中供体间的变异性，确保结果可靠。

3.卓越的抗原呈递能力：eDC利用树突细胞无可比拟的抗原呈递能力，在最优免疫环境中展示新抗原，最大化检测真实T细胞反应的可能性。

4.高度模拟人体生物学：eDC使用人类树突细胞，结果与患者免疫系统的反应高度一致，大幅降低后续开发风险。

无论是个性化mRNA新抗原疫苗、CAR-T细胞疗法，还是双特异性T细胞衔接器（TCEs），选择正确的靶抗原都是成败关键。

eDC验证能确保在投入昂贵开发前，确定新抗原具有免疫原性。这不仅缩短药物开发时间，还能显著提高临床试验成功率，避免因无效靶点导致的巨额损失。

别再让新抗原疗法的疗效听天由命，为患者带来真正有效的创新性疗法。这是eDC技术平台的一大愿景和使命。